Effeithiolrwydd pioglitazone wrth drin cleifion â diabetes math 2

ALLWEDDAU: diabetes, hyperglycemia, ynysoedd Langerhans, hepatotoxicity, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, Baeta

Mecanwaith allweddol pathogenesis diabetes math 2 yw ymwrthedd i inswlin (IR), sy'n arwain nid yn unig at hyperglycemia, ond sydd hefyd yn ysgogi ffactorau risg o'r fath ar gyfer datblygu clefydau cardiofasgwlaidd fel gorbwysedd arterial a dyslipidemia. Yn hyn o beth, mae creu a defnyddio wrth drin cleifion â chyffuriau sy'n effeithio'n uniongyrchol ar IR yn gyfeiriad addawol wrth drin y clefyd difrifol hwn.

Er 1996, wrth drin cleifion â diabetes math 2, defnyddiwyd dosbarth newydd o gyffuriau, ynghyd â mecanwaith eu gweithred i mewn i grŵp o thiazolidinediones (TZD) neu sensitifyddion inswlin (ciglitazone, rosiglitazone, darglitazone, troglitazone, pioglitazone, anglitazone), y mae ei brif weithred yn anelu at gynyddu sensitifrwydd. meinweoedd i inswlin. Er gwaethaf cyhoeddiadau niferus 80-90au’r ganrif ddiwethaf a neilltuwyd i’r astudiaeth preclinical o ddiogelwch ac effeithiolrwydd y cyfansoddion hyn, dim ond tri chyffur o’r grŵp hwn a gyflwynwyd i ymarfer clinigol wedi hynny - troglitazone, rosiglitazone a pioglitazone. Yn anffodus, wedi hynny gwaharddwyd troglitazone i'w ddefnyddio oherwydd hepatotoxicity a amlygwyd yn ystod defnydd hirfaith.

Ar hyn o bryd, defnyddir dau gyffur o'r grŵp TZD: pioglitazone a rosiglitazone.

Mecanwaith gweithredu thiazolidinediones

Prif effaith therapiwtig TZD mewn diabetes math 2 yw lleihau ymwrthedd inswlin trwy gynyddu sensitifrwydd meinweoedd ymylol i inswlin.

Mae ymwrthedd i inswlin (IR) yn ymddangos ymhell cyn yr amlygiad clinigol o ddiabetes math 2. Mae sensitifrwydd llai celloedd braster i effaith antilipolytig inswlin yn arwain at gynnydd cronig yng nghynnwys asidau brasterog am ddim (FFA) mewn plasma gwaed. Mae FFAs, yn eu tro, yn cynyddu ymwrthedd inswlin ar lefel yr afu a meinwe'r cyhyrau, sy'n arwain at fwy o gluconeogenesis a llai o ddefnydd glwcos gan y meinweoedd hyn. O dan amodau o'r fath, mae celloedd braster yn cynhyrchu gormodedd o cytocinau (ffactor necrosis tiwmor a - TNF-a), interleukin (IL-6 a resistin), sy'n gwaethygu ymwrthedd inswlin presennol ac yn ysgogi atherogenesis. Mae cynhyrchiad cytocin arall gan adipone - adiponectin, sy'n cynyddu sensitifrwydd meinweoedd i inswlin, yn cael ei leihau.

Mae Thiazolidinediones yn agonyddion affinedd uchel o dderbynyddion niwclear a actifadir gan y lluosydd perocsisom - PPARg (derbynnydd amlocsidydd-actifedig perocsisom), sy'n perthyn i'r teulu o ffactorau trawsgrifio sy'n rheoli mynegiant genynnau sy'n rheoleiddio metaboledd carbohydrad a lipid mewn adipose a meinwe cyhyrau. Mae sawl isofform PPAR yn hysbys: PPARa, PPARg (isdeipiau 1, 2) a PPARb / PPARd. PPARa, PPARg a PPARd, sy'n chwarae rhan bwysig wrth reoleiddio adipogenesis ac IR. Mae'r genyn PPARγ mewn nifer o famaliaid, gan gynnwys bodau dynol, wedi'i leoli ar y 3ydd cromosom (locws 3p25). Mynegir y derbynnydd PPARg yn bennaf mewn celloedd braster a monocytau, llai mewn cyhyrau ysgerbydol, yr afu a'r arennau. Rôl fwyaf arwyddocaol PPARg yw gwahaniaethu celloedd meinwe adipose. Mae agonyddion PPARg (TZD) yn darparu ffurfio adipocytes bach sy'n fwy sensitif i inswlin, sy'n amsugno FFA yn weithredol ac yn rheoleiddio dyddodiad braster yn bennaf mewn meinwe brasterog isgroenol ac nid meinwe visceral (3). Yn ogystal, mae actifadu PPARg yn arwain at fynegiant a thrawsleoliad cludwyr glwcos (GLUT-1 a GLUT-4) i'r gellbilen, sy'n caniatáu cludo glwcos i gelloedd yr afu a'r cyhyrau a thrwy hynny leihau glycemia. O dan ddylanwad agonyddion PPARg, mae cynhyrchu TNF-a yn lleihau ac mae mynegiant adiponectin yn cynyddu, sydd hefyd yn cynyddu sensitifrwydd meinweoedd ymylol i inswlin (4).

Felly, mae thiazolidinediones yn gwella sensitifrwydd meinwe i inswlin yn bennaf, a amlygir gan ostyngiad mewn gluconeogenesis yn yr afu, atal lipolysis mewn meinwe adipose, gostyngiad yng nghrynodiad FFA yn y gwaed, a gwelliant yn y defnydd o glwcos yn y cyhyrau (Ffigur 1).

Nid yw Thiazoldinediones yn ysgogi secretiad inswlin yn uniongyrchol. Fodd bynnag, mae gostyngiad mewn glwcos yn y gwaed a FFA yn y gwaed wrth gymryd TZD yn lleihau'r effeithiau glwcos a lipotocsig ar gelloedd b a meinweoedd ymylol a, dros amser, yn arwain at well secretiad inswlin gan b-gelloedd (5). Astudiaethau gan Miyazaki Y. (2002) a Wallace T.M. (2004), profwyd effaith gadarnhaol uniongyrchol TZD ar weithgaredd swyddogaethol celloedd b ar ffurf gostyngiad mewn apoptosis a chynnydd yn eu hehangu (6, 7). Mewn astudiaeth gan Diani A.R. (2004) dangoswyd bod gweinyddu pioglitazone i anifeiliaid labordy â diabetes math 2 wedi cyfrannu at gadw strwythur ynysoedd Langerhans (8).

Cadarnhawyd y gostyngiad mewn ymwrthedd i inswlin o dan ddylanwad pioglitazone yn argyhoeddiadol mewn astudiaeth glinigol trwy werthuso model homeostasis NOMA (9). Dangosodd Kawamori R. (1998) welliant yn y nifer sy'n cymryd glwcos meinwe ymylol yn erbyn dos deuddeg wythnos o pioglitazone ar ddogn o 30 mg / dydd. o'i gymharu â plasebo (1.0 mg / kg × min. vs. 0.4 mg / kg × min, p = 0.003) (10). Astudiaeth gan Benett S.M. et al. (2004), yn dangos pan ddefnyddiwyd TZD (rosiglitazone) am 12 wythnos mewn unigolion â goddefgarwch glwcos amhariad, cynyddodd y mynegai sensitifrwydd inswlin 24.3%, tra yn erbyn cefndir plasebo, gostyngodd 18, 3% (11). Mewn astudiaeth o TRIPOD a reolir gan placebo, astudiwyd effaith troglitazone ar y risg o ddiabetes math 2 mewn menywod America Ladin sydd â hanes o ddiabetes yn ystod beichiogrwydd (12). Cadarnhaodd canlyniadau'r gwaith y ffaith bod y risg gymharol o ddatblygu diabetes math 2 yn y categori hwn o gleifion yn y dyfodol yn cael ei leihau 55%. Dylid nodi bod nifer yr achosion o ddiabetes math 2 y flwyddyn yn erbyn troglitazone yn 5.4% o'i gymharu â 12.1% yn erbyn plasebo. Mewn astudiaeth PIPOD agored, a oedd yn barhad o'r astudiaeth TRIPOD, roedd pioglitazone hefyd yn gysylltiedig â llai o risg o ddatblygu diabetes math 2 (amlder achosion newydd eu diagnosio o ddiabetes math 2 oedd 4.6% y flwyddyn) (13).

Effaith gostwng siwgr pioglitazone

Mae astudiaethau niferus o'r defnydd clinigol o pioglitazone wedi profi ei effeithiolrwydd wrth drin cleifion â diabetes math 2.

Mae canlyniadau astudiaethau aml-fenter a reolir gan placebo wedi dangos bod pioglitazone yn lleihau glycemia yn effeithiol mewn monotherapi ac mewn cyfuniad â chyffuriau hypoglycemig llafar eraill, yn enwedig gyda deilliadau metformin a sulfonylurea a ddefnyddir yn helaeth wrth drin cleifion â diabetes math 2 (14, 15, 16, 17).

Er mis Chwefror 2008, nid yw TZD arall, rosiglitazone, wedi'i argymell i'w ddefnyddio mewn cyfuniad ag inswlin oherwydd y risg bosibl o fethiant gorlenwadol y galon. Yn hyn o beth, mae sefyllfa bresennol diabetolegwyr blaenllaw UDA ac Ewrop, a adlewyrchir yn “Datganiad consensws Cymdeithas Diabetes America a’r Gymdeithas Ewropeaidd ar gyfer Astudio Diabetes” ar gyfer y flwyddyn gyfredol, braidd yn annisgwyl, oherwydd yn caniatáu defnyddio inswlin a pioglitazone ar y cyd. Yn amlwg, mae datganiad o'r fath yn seiliedig ar ddata o astudiaethau clinigol difrifol. Felly, dangosodd astudiaeth ddwbl-ddall, ar hap, a reolir gan placebo a gynhaliwyd gan Matoo V. yn 2005 gyda 289 o gleifion â diabetes math 2 fod ychwanegu pioglitazone at therapi inswlin yn arwain at ostyngiad sylweddol mewn haemoglobin glyciedig (HbA1c) a glycemia ymprydio (18) . Fodd bynnag, mae'n frawychus, yn erbyn cefndir therapi cyfuniad mewn cleifion, y gwelwyd cyfnodau o hypoglycemia yn sylweddol amlach. Yn ogystal, roedd y cynnydd ym mhwysau'r corff ar gefndir monotherapi inswlin yn is nag o'i gyfuno â pioglitazone (0.2 kg o'i gymharu â 4.05 kg). Ar yr un pryd, roedd dynameg gadarnhaol yn y sbectrwm lipid gwaed a lefelau marcwyr risg cardiofasgwlaidd (PAI-1, CRP) yn cyd-fynd â'r cyfuniad o pioglitazone ag inswlin. Ni chaniataodd hyd byr yr astudiaeth hon (6 mis) ddadansoddiad o ganlyniadau cardiofasgwlaidd. O ystyried risg benodol o fethiant gorlenwadol y galon gyda chyfuniad o rosiglitazone ag inswlin, yn ein hymarfer nid ydym yn mentro cyfuno'r olaf â pioglitazone nes y ceir gwybodaeth ddibynadwy am ddiogelwch cyflawn triniaeth o'r fath.

Effaith pioglitazone ar ffactorau risg ar gyfer clefyd cardiofasgwlaidd

Yn ychwanegol at yr effaith hypoglycemig, gall TZD hefyd gael effaith gadarnhaol ar nifer o ffactorau risg ar gyfer datblygu clefydau cardiofasgwlaidd. O bwysigrwydd arbennig yw effaith cyffuriau ar sbectrwm lipid y gwaed. Mewn nifer o astudiaethau a gynhaliwyd yn ystod y blynyddoedd diwethaf, dangoswyd bod pioglitazone yn cael effaith fuddiol ar lefelau lipid. Felly, ymchwil a gynhaliwyd gan Goldberg R.B. (2005) a Dogrell S.A. (2008) yn dangos bod pioglitazone yn gostwng triglyseridau (19, 20). Yn ogystal, mae pioglitazone yn cynyddu lefel y ffracsiwn gwrth-atherogenig o golesterol lipoprotein dwysedd uchel (HDL). Mae'r data hyn yn gyson â chanlyniadau'r astudiaeth Ragweithiol (Treial Clinigol pioglitAzone PROspective Mewn Digwyddiadau macro-fasgwlaidd), lle cymerodd 5238 o gleifion â diabetes math 2 a hanes o gymhlethdodau macro-fasgwlaidd ran mewn 3 blynedd. Arweiniodd y cyfuniad o pioglitazone â diet ac asiantau hypoglycemig llafar dros 3 blynedd o arsylwi at gynnydd o 9% mewn lefelau HDL a gostyngiad o 13% mewn triglyseridau o'i gymharu â'r un cychwynnol. Marwolaethau cyffredinol, gostyngodd y risg o ddatblygu cnawdnychiant myocardaidd angheuol a damwain serebro-fasgwlaidd acíwt trwy ddefnyddio pioglitazone yn sylweddol. Gostyngodd tebygolrwydd cyffredinol y digwyddiadau hyn mewn unigolion sy'n derbyn pioglitazone 16%.

Canlyniadau astudiaeth CHICAGO (2006) a'r gwaith a wnaed gan Langenfeld M.R. et al. (2005) (21), dangosodd, gyda gweinyddu pioglitazone, fod trwch y wal fasgwlaidd yn lleihau ac, felly, mae datblygiad atherosglerosis yn arafu. Mae astudiaeth arbrofol gan Nesto R. (2004) yn nodi gwelliant ym mhrosesau ailfodelu'r fentrigl chwith ac adferiad ar ôl isgemia ac ailgyflymiad trwy ddefnyddio TZD (22). Yn anffodus, ni astudiwyd effaith y newidiadau morffolegol cadarnhaol hyn ar ganlyniadau cardiofasgwlaidd hirdymor, sydd, heb os, yn lleihau eu harwyddocâd clinigol.

Sgîl-effeithiau posib pioglitazone

Ym mhob astudiaeth glinigol, roedd pioglitazone, yn ogystal â TZD arall, yn cyd-fynd â chynnydd o 0.5-3.7 kg ym mhwysau'r corff, yn enwedig yn ystod 6 mis cyntaf y driniaeth. Yn dilyn hynny, sefydlodd pwysau cleifion.

Wrth gwrs, mae ennill pwysau yn sgil-effaith annymunol iawn i unrhyw gyffur wrth drin cleifion â diabetes math 2, oherwydd mae mwyafrif llethol y cleifion yn ordew neu'n rhy drwm. Fodd bynnag, mae'n bwysig pwysleisio bod cynnydd yng nghyfaint y braster isgroenol yn cyd-fynd â'r cymeriant pioglitazone, tra bod maint y braster visceral mewn cleifion sy'n derbyn TZD yn lleihau. Mewn geiriau eraill, er gwaethaf y cynnydd pwysau wrth gymryd pioglitazone, nid yw'r risg o ddatblygu a / neu ddatblygu clefyd cardiofasgwlaidd yn cynyddu (23). Mae'n bwysig nodi bod graddfa'r cynnydd ym mhwysau'r corff yn cydberthyn yn uniongyrchol â therapi gostwng siwgr cydredol, h.y. mae cynnydd pwysau yn uwch mewn cleifion sy'n derbyn cyfuniad o TZD gyda pharatoadau inswlin neu sulfonylurea, ac yn is gyda metformin.

Yn erbyn cefndir triniaeth gyda pioglitazone, mae 3-15% o gleifion yn profi cadw hylif, nad yw ei achosion yn cael eu deall yn llawn. Felly, mae safbwynt o ganlyniad i ostyngiad mewn ysgarthiad sodiwm a chynnydd mewn cadw hylif, bod cynnydd yng nghyfaint y gwaed sy'n cylchredeg yn digwydd. Yn ogystal, gall TZD gyfrannu at vasodilation prifwythiennol gyda chynnydd dilynol mewn cyfaint hylif allgellog (22). Gyda'r sgil-effaith hon o TZD mae methiant gorlenwadol y galon yn gysylltiedig. Felly, mewn astudiaeth Ragweithiol ar raddfa fawr, roedd amlder achosion newydd eu diagnosio o fethiant gorlenwadol y galon gyda therapi pioglitazone yn sylweddol uwch na gyda plasebo (11% o'i gymharu â 8%, t 7% dri mis ar ôl dechrau therapi hypoglycemig yw'r rheswm dros ragnodi cyfuniad o hypoglycemig o leiaf. therapi.

Asesir effeithiolrwydd pioglitazone, fel TZD arall, yn ôl lefel HbA1c. Gellir pennu digonolrwydd y dos ac effeithiolrwydd cyffuriau gostwng siwgr eraill sy'n gweithredu i atal gluconeogenesis neu i ysgogi secretiad inswlin gan ein b-gelloedd ein hunain gan y ddeinameg gadarnhaol o glycemia gwaelodol neu ôl-frandio. Nid yw TZD, sy'n lleihau ymwrthedd inswlin yn raddol, yn cael effaith hypoglycemig mor gyflym, sy'n hawdd ei werthuso gyda hunanreolaeth gartref. Yn hyn o beth, mae angen rheolaeth HbA1c ar gleifion sy'n derbyn pioglitazone yn arbennig o leiaf unwaith bob tri mis. Yn absenoldeb cyflawni'r gwerthoedd glyciedig targed (HbA1c